아연 운송업자 Zip9는 면역 슬롯사이트 신호 전달을 포함합니다

2013 년 3 월 8 일

-zinc는 면역 슬롯사이트 B 슬롯사이트가 정상적으로 항체를 생성하는 데 필수적입니다.

이 연구 결과의 요점
○ ZIP9를 통해 슬롯사이트질로 방출 된 아연은 B- 슬롯사이트 항원 수용체 신호를 조절
○ 슬롯사이트 내 신호 전달 인자 역할을하는 아연의 상세한 설명으로의 움직임
○ 아연과 면역 기능 사이의 관계를 밝히고 아연과 관련된 질병 이해에 기여합니다

1. 뒤로보기
단백질 및 탄수화물 외에도 아연은 생명 활동을 유지하기위한 그 중 하나입니다. 아연 결핍은 성장 지연, 맛 장애, 상처 치유 지연 및 면역 결핍과 같은 질병의 발병과 관련이 있습니다. 아연은 슬롯사이트에서 효소 및 전사 인자와 같은 단백질에 결합하고, 효소를 활성화시키고 그들의 3 차원 구조를 유지한다. 최근에, 아연은 암 슬롯사이트 및 면역 슬롯사이트가 외부 자극에 반응하여 증식 및 분화 될 때 슬롯사이트 내에서 정보를 전달하는 인자 (슬롯사이트 내 신호 전달 인자)로 기능하는 것으로보고되며, 아연이 보유한 새로운 기능으로서의 관심을 끌었다.
슬롯사이트 내 아연 농도는 아연 수송 체라고하는 막 단백질에 의해 제어되는데, 이는 슬롯사이트 및 슬롯사이트 내 소기관으로의 흡수 및 방출을 담당한다. 면역 슬롯사이트 중 하나 인 T 슬롯사이트는 슬롯사이트가 감염 또는 염증에 반응 할 때 슬롯사이트 내 신호 전달을 유발하여 슬롯사이트 내 아연의 농도를 증가시킬 때 슬롯사이트 내 신호 전달을 유발하는 것으로 밝혀졌다.
반면에, T 슬롯사이트와 마찬가지로, 항체 생산을 담당하는 B 슬롯사이트가있다. B 슬롯사이트가 감염 등으로 인해 이물질 (항원)을 만날 때, B 슬롯사이트의 표면에 존재하는 B 슬롯사이트 항원 수용체 (BCR)는 항원에 결합하고 신호 (BCR 신호 전달)는 슬롯사이트 내의 다양한 분자를 통해 작용하여 항체를 생성하기 시작한다. BCR 신호 전달에 관여하는이 분자 그룹은 T 슬롯사이트 슬롯사이트 내 신호 전달 동안의 분자와 매우 유사하므로, 아연의 중요성은 또한 BCR 신호 전달에서 추정되었다. 그러나 현재까지 실험적 증거는 달성되지 않았으며, 알려지지 않은 많은 부분이 남아 있습니다.
따라서 협업 연구 그룹은 BCR 신호와 아연 사이의 연관성을 명확히하기 위해 연구를 시작했습니다.

2. 연구 방법 및 결과
공동 연구 그룹은 골지 막에 현지화 된 아연 수송 체인 Zip9에 중점을 두었다. ZIP9는 골지에서 세포질로의 아연 수송에 관여한다고 추측되었지만, 실험적 증거는 없으며 세포질로 전달 된 아연의 기능은 알려지지 않았다. 따라서, ZIP9에 의한 세포 내 아연 농도 조절 기능이 신호 전달의 조절에 관여 할 수있는 가능성을 조사하기 위해, 아연은 닭 B 세포로부터 유래 된 배양 된 세포 인 "DT40 세포"에 아연 킬 레이터를 투여함으로써 마스크를 마스킹하고, 세포에서 아연의 작용을 억제 하였다. 이것은 BCR 신호 전달을 억제하고 아연이 BCR 신호 전달에 필수적이라는 것을 발견했다. (그림 1)
다음, Zip9 유전자가없는 슬롯사이트주 (ZIP9- 결핍 균주)가 생성되었고 BCR 신호 분자에 대한 그 영향을 조사 하였다. 항원이 외부 자극으로서 B 슬롯사이트로 투여 될 때, BCR이 활성화되고 신호 전달은 슬롯사이트 내 신호 전달 단백질 AKT 및 ERK의 인산화를 통해 진행되는 것으로 밝혀졌다. 아연이 항원 대신 정상 B 슬롯사이트 (야생 균주)에 투여 될 때 동일한 인산화가 발생했지만, 야생 균주와 비교하여 ZIP9- 결핍 균주에서 인산화가 감소되었다 (도 2). 우리가 이것의 이유를 조사했을 때, 우리는 단백질 인산화를 억제하는 탈 인산화 단백질 티로신 포스파타제 (PTPase)*5의 활성이 야생 균주에 비해 유의하게 증가 함을 발견했다 (도 3). 이것은 정상적인 B 슬롯사이트에서 ZIP9에 의해 방출되는 아연이 PTPase의 작용을 억제하여 신호 분자 AKT 및 ERK의 인산화를 촉진 함을 시사한다.
또한, 인간 Zip9가 유사한 기능을 가지고 있는지 조사하기 위해, 우리는 인간 zip9 유전자를 ZIP9- 결핍 균주에 도입하는 실험을 수행했다. 결과적으로, AKT 및 ERK의 약화 된 인산화는 닭 ZIP9의 결핍에 의해 증가되었고, 증가 된 PTPase 활성은 감소되어 야생 균주의 거의 동일하게 회복되었다 (도 2 및 3). 이것은 인간 ZIP9가 또한 B- 슬롯사이트 신호 전달에서 AKT 및 ERK의 인산화에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.
ZIP9가 아연을 투여하는 방법을 조사하기 위해, 우리는 슬롯사이트에서 아연 농도를 검출하기 위해 Newport Green*6 및 Fluozin-3*6이라는 아연 형광 프로브를 사용하여이를 관찰했습니다. Newport Green은 슬롯사이트질 아연과 반응하는 반면 Fluozin-3은 슬롯사이트질 및 골지 아연과 반응합니다. 첫째, 야생 균주에 대한 아연 투여는 뉴 포트 녹색의 발광을 증가 시켰지만 (도 4A, B), ZIP9- 결핍 균주에 대한 아연 투여는 아니었다 (도 4C, D). 또한, 아연 투여 후 ZIP9- 결핍 균주에서 플루오진 -3의 발광량이 검출 되었기 때문에 (도 4J), 아연이 골지 몸체에 축적되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 Zip9가 작동하지 않으면 아연이 골지에 축적되고 슬롯사이트질의 아연 농도가 증가하지 않음을 보여줍니다. 또한, 인간 ZIP9 유전자가 ZIP9- 결핍 균주로 도입되었을 때, 슬롯사이트질 아연 농도가 증가하고, 슬롯사이트는 야생 균주의 슬롯사이트와 거의 동일하게 회복되었다 (도 4F, L).
위에서 언급 한 바와 같이, ZIP9는 골지에서 슬롯사이트질로의 아연 방출에 대한 필수 단백질이며, 슬롯사이트 외 자극에 반응하여 ZIP9에 의해 방출 된 아연이 BCR 신호 전환 단백질 Akt 및 ERK의 인산화를 PTPASE의 활성을 억제한다는 것이 밝혀졌다 (도 5).

3. 미래의 기대
아연은 T 슬롯사이트뿐만 아니라 B ​​슬롯사이트의 정상적인 기능에 대한 신호 전달에 관여하는 중요한 요소이며, 아연과 면역 기능 사이의 관계에 대한 우리의 이해를 더욱 확대한다는 것이 밝혀졌다. 이것은 슬롯사이트 내 신호 전달 인자로서 작용하는 아연의 상세한 기능의 설명 및 아연 수송 체의 기능 장애로 인한 다양한 질병에 대한 치료의 발달에 기여할 수있다.

원본 종이 정보 :
Masanari Taniguchi, Ayako Fukunaka, Mitsue Hagihara, Keiko Watanabe, Shinichiro Kamino, Taiho Kambe, Shuichi enomoto, Makoto Hiromura. "DT40 세포에서 B- 세포 수용체 신호 전달 경로에서 Akt 및 ERK의 활성화를 결정하는 데 아연 수송 체 ZIP9/SLC39A9의 필수 역할". PLOS ONE, 2013

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