산화질소(NO)는 생명체5 릴 슬롯 생성되는 기체 신호 분자로, 신경 전달, 면역 반응 등 다양한 생리적 반응을 담당합니다 NO(S-니트로실화, SNOylation)에 의한 단백질의 산화 변형은 효소 활성과 표적 단백질의 위치를 ​​변화시킵니다 SNO 형성은 세포 내 산화환원 상태에 따라 엄격하게 조절되지만, 노화나 산화 스트레스로 인해 과도한 양의 NO가 생성되면 신경퇴행성 질환 및 암 발병에 관여하게 됩니다 현재까지 SNOylated 단백질을 특이적으로 검출하는 수단으로 비오틴 스위치법과 항체 어레이법 또는 LC-MS/MS 분석을 결합한 분석법이 확립되어 있으며, 본 연구실5 릴 슬롯는 새로운 SNOylated 단백질을 종합적으로 동정하고 그 기능을 분석하고 있습니다
　위의 방법을 이용하여 검색함으로써 기존의 SNOylated 단백질 외에도 histone de아세틸라제 6(HDAC6), 대식세포 이동 인자(MIF), 유비퀴틴 결합효소 D1(UBE2D1), 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제(PRMT1)와 같은 새로운 SNOylated 단백질을 식별하는 데 성공했으며 이들 단백질의 기능이 SNOylation에 의해 억제된다는 사실을 밝혔습니다 (오쿠다 외,바이오팜 황소, 2015; 나카하라 등,바이오의약품 황소, 2019; 후지카와 등,Biochem Biophys Res Commun, 2019; Taniguchi 외,J Pharmacol Sci, 2024) 우리가 분석한 SNOylated 단백질 중 일부는 파킨슨병, 알츠하이머병 등 다양한 질병과 관련이 있는 것으로 제안되어 현재 SNOylation으로 인한 기능적 변화와 질병 간의 관계를 분석하고 있습니다

DNA 메틸화는 유전자의 켜짐/꺼짐 제어와 관련된 후생적 제어 중 하나입니다 후성유전적 이상은 암을 비롯한 다양한 질병의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있으나, 생체 내5 릴 슬롯 후성유전적 조절효소가 어떤 메커니즘으로 조절되는지는 알려져 있지 않다
　우리는 지금까지 S-니트로실화를 겪는 여러 후성유전체 관련 효소를 확인하고 이러한 효소가 유전자 발현 제어 메커니즘에 미치는 영향을 분석했습니다 특히 DNA de novo메틸화를 담당하는 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT) 3B가 SNOylation에 의해 조절되어 비정상적인 DNA 메틸화를 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다 또한 염증 부위5 릴 슬롯는 NO 생성이 중요하지 않습니다염증은 파킨슨병, 알츠하이머병 및 암의 발병을 유발하는 것으로 알려져 있습니다 우리는 현재 이러한 병리학적 상태와 NO 사이의 인과관계를 밝히기 위한 5 릴 슬롯를 진행하고 있습니다
또한, DNMT3B의 3차원 구조를 기반으로 효소 활성을 저해하지 않고 SNO 형성만을 억제하는 새로운 방법화합물 식별 성공(Okuda, Nakahara, Ito et al,Nat 커뮤니케이터, 2023) 우리는 이 화합물을 이용하면 DNMT의 SNO-ylation에 따른 유전자 발현의 변화를 약리학적으로 확인할 수 있을 뿐만 아니라, 후성유전학적 이상으로 인한 다양한 질병의 치료에도 적용할 수 있다고 믿습니다

　소포체는 단백질 품질 관리를 담당하는 세포 소기관입니다 그러나 세포가 다양한 내부 및 외부 스트레스에 노출되면 품질 관리 메커니즘이 무너져 소포체에 비정상적인 단백질이 축적되는 '소포체 스트레스'가 발생한다 이 스트레스는 소포체막에 존재하는 세 가지 센서 단백질(PERK, IRE1, ATF6)에 의해 감지되고 소포체 스트레스 반응(UPR)이라는 신호 경로를 구동하여 세포의 항상성을 유지합니다 우리 연구실5 릴 슬롯는 산화질소 등 친전자성 물질이 UPR에 미치는 영향을 분석하고 있습니다 그 결과, 친전자성 물질에 의한 산화적 변형으로 인해 IRE1이 소포체 스트레스에 정상적으로 반응하지 못하게 된다는 사실이 밝혀졌다(Nakato et al,)과학 담당자, 2015; 히라오카 등,바이오팜 Bull, 2017) 이러한 기능적 이상은 파킨슨병 등의 신경변성질환, 당뇨병, 간지방증 등 다양한 질환5 릴 슬롯 나타날 것으로 예상된다
　최근 몇 년 동안,SNOylation에 의한 RNase 활성 억제를 억제하는 IRE1의 새로운 구조화합물을 성공적으로 식별했습니다(Kurogi et al,ACS 화학 생물학, 2024) 이 화합물을 이용하여 IRE1의 SNO 형성과 병리학적 형성 사이의 인과관계를 입증하고 이를 신약 발굴에 적용하고자 합니다．

　과거 일본5 릴 슬롯는 미나마타병이라는 메틸수은으로 인한 심각한 오염이 있었지만, 실제로 오늘날에도 전 세계적으로 수은 오염이 계속되고 있습니다 화산 활동이나 금 채굴 등의 요인으로 대기 중으로 방출된 수은은 바다에 퇴적되고 퇴적물 속의 미생물에 의해 메틸수은으로 대사됩니다 생산된 메틸수은은 생물농축을 통해 수생 먹이사슬에 높은 수준으로 축적됩니다 따라서 큰 생선을 섭취하면 메틸수은에 노출되어 건강에 해를 끼칠 위험이 있습니다 그러나 미나마타병이 발생한 지 반세기가 지난 지금도 메틸수은에 의한 신경병증의 기전은 불명확한 상태로 남아 있습니다 우리는와 공동 연구를 진행했습니다 메틸수은이 소포체 스트레스를 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다 소포체 스트레스가 발생하면 세포는 소포체 스트레스 반응(펼쳐진 단백질 반응)을 통해 스트레스를 줄이려고 시도합니다 반면, 지속적인 스트레스를 받으면 세포사멸이 유도되는 것으로 알려져 있다 우리의 분석에 따르면 메틸수은은 소포체 스트레스 반응5 릴 슬롯 스트레스 감소 메커니즘을 억제함으로써 세포 사멸을 촉진하는 것으로 나타났습니다(Makino et al,뉴로톡스 레스, 2015; 히라오카 등,바이오팜 Bull, 2017; 히라오카 등,아크 톡시콜, 2021; 노무라 등,Int J Mol Sci, 2022) 또한, 소포체 스트레스를 감소시키는 화합물이 신경학적 증상을 개선한다는 사실을 처음으로 밝혀냈습니다(Miki et al,아크 톡시콜, 2024) 또한, 메틸수은에 의한 손상 부위의 규명을 진행하고 있으며, 후각 이상과 관련된 부위가 손상된다는 사실을 새롭게 발견했습니다(Iijima et al,)아크 톡시콜, 2024) 앞으로 우리는 독성의 시간적, 공간적 진화를 포착하여 메틸수은 독성의 병태생리학을 해명하는 것을 목표로 할 것입니다

　친전자성 물질은 전자가 부족하고 반응성이 높은 물질입니다 이들 물질은 공기, 물, 토양 등 생활환경에 다양한 유해물질로 존재하며, 사람들은 매일 수많은 친전자성 물질에 노출됩니다 친전자성 물질은 단백질의 특정 아미노산 잔기(시스테인, 라이신, 히스티딘)에 공유결합으로 결합하고 표적 분자의 기능적 변화를 통해 암, 염증 및 신경퇴행성 질환을 유발하는 것으로 나타났습니다 그러나 분자 메커니즘에 대해서는 아직 알려지지 않은 부분이 많아 시급한 해명이 필요하다 우리 5 릴 슬롯 그룹은 이전에 1,2-나프토퀴논(1,2-NQ)이 표피 성장 인자(EGF) 수용체를 선택적으로 활성화하여 세포 사멸을 억제한다는 것을 발견했습니다(Nakahara et al,제이바이올켐, 2021) 최근에는 메틸비닐케톤(MVK)이 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)와 결합하여 인슐린과 EGF의 효과를 억제한다는 것이 밝혀졌습니다(Morimoto et al,제이바이올켐., 2024）．
　앞으로도 다양한 친전자성 물질의 독성을 약리학적 관점5 릴 슬롯 평가하고, 모든 친전자성 물질의 독성 메커니즘을 종합적으로 해명하는 것을 목표로 하고 있습니다

　최근에는 많은 신경퇴행성 질환의 공통적인 특징으로 수송 소포(엔도솜)에 의한 세포 소기관 사이의 물질 수송 기전의 장애와 수포 수송 장애가 관련된다는 것이 분명해졌습니다 이 장애는 수용체와 같은 막 단백질의 수송 및 분해를 조절하며 신경 기능 및 생존 조절에 중요한 것으로 알려져 있습니다
　알츠하이머병5 릴 슬롯는 소포체 수송 장애가 질병의 초기 단계5 릴 슬롯 발생한다고 생각되는데, 우리 연구진은 AD 관련 단백질 중 하나인 Aβ 전구체 단백질(APP)5 릴 슬롯 유래된 대사산물인 β-truncated Carboxy-terminal Fragment(βCTF)가 엔도솜에 축적되어 지질 막내 수송 효소의 구성 요소인 TMEM30A와 결합하여 수송 장애를 일으키는 새로운 AD 발병 모델을 제안했다(Takasugi et al,플로스 원, 2018;Kaneshiro 외, 아이사이언스. 2022) 향후 TMEM30A와 βCTF의 결합을 억제할 수 있는 화합물을 식별함으로써 AD의 질병 특이적 소포 수송 장애를 개선한다는 새로운 개념을 바탕으로 AD에 대한 근본적인 치료법을 개발할 수 있기를 기대합니다

　노화는 AD 발병의 가장 큰 환경적 위험 요소이지만, 실제로 뇌의 생리적 메커니즘에 어떤 영향을 미치는지는 불분명합니다 이러한 누락된 연결 고리를 해결하기 위해 우리는 신호 지질인 스핑고신-1-인산(S1P)과 이를 생성하는 효소 중 하나인 스핑고신 키나제 2(SphK2)에 초점을 맞춘 연구를 수행하고 있습니다 SphK2/S1P 신호는 중추신경계의 면역 염증 반응을 조절하며, 활동 증가가 노화와 밀접하게 연관되어 있다는 것이 점차 분명해지고 있습니다 우리는 SphK2의 활성이 AD 환자의 뇌5 릴 슬롯 증가하고 Aβ 생성 효소 중 하나인 BACE1의 활성을 증가시켜 Aβ 생성을 증가시킬 수 있으며 신경교 세포5 릴 슬롯 Aβ 분해를 더욱 촉진할 수 있음을 발견했습니다(Takasugi et al,J 신경과학,2011;코마이 외, J 지질 구조, 2024）． 앞으로도 이 신호를 기반으로 한 다중표적 기초치료제 개발을 목표로 5 릴 슬롯를 이어갈 예정이다
　소포체 수송과 지질 대사의 변화는 이해하기 어렵고, 측정하기 어렵다고 여겨지는 영역이다 이러한 어려움을 극복하고 이를 강점으로 삼아 전례 없는 신약 발굴 5 릴 슬롯를 추진하고 싶습니다