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1) 산화 질소에 의한 단백질 기능 제어 5 릴 슬롯

산화 질소 (NO)는 신체5 릴 슬롯 생성 된 기체 신호 분자이며 신경 전달 및 면역 반응을 포함한 다양한 생리 학적 반응을 담당합니다. 단백질의 산화 적 변형 (S-Nitrosylation; Snoization)은 아무런 변화에 의해 표적 단백질의 효소 활성 및 국소화를 변화시킨다. 스노 화는 세포 내 산화 환원 상태에 기초하여 엄격하게 제어되지만, 과도한 양의 NO가 노화 또는 산화 스트레스로 인해 생성되며, 신경 퇴행성 질환 및 암의 발달에 관여 할 수있다. 지금까지, 비오틴 스위치 방법과 항체 어레이 방법 또는 LC-MS/MS 분석을 결합한 분석 방법은 SNO- 형성 단백질의 특정 검출 수단으로 확립되었으며, 실험실은 새로운 스노-형성 단백질 및 기능적 분석의 포괄적 인 확인을 수행 하였다.
위의 방법을 사용하여 검색하는 것은 히스톤 데 아세틸 라제 6 (HDAC6), 대 식세포 마이그레이션 인자 (MIF), 유비퀴틴-접합 된 효소 D1 (ube2D1) 및 5 릴 슬롯 아르기닌 메틸 라제 (PRMT1),이 5 릴 슬롯에 추가 된 5 릴 슬롯 아르기닌 메틸 라제 (PRMT1)를 포함하여 새로운 스노-형성 5 릴 슬롯을 성공적으로 확인했다. 기능은 SNO- 형성에 의해 억제된다 (Okuda et al., Biol Pharm Bull., 2015; Nakahara et al., Biol Pharm Bull., 2019; Fujikawa et al., Biochem Biophys Res Commun., 2019;Taniguchi 5 릴 슬롯 al.,J 5 릴 슬롯acol Sci., 2024). 우리가 5 릴 슬롯 한 SNO 형식 단백질 중 일부는 파킨슨 병 및 알츠하이머 병을 포함한 다양한 질병과 관련이있는 것으로 제안되었으므로 현재 SNO 형성과 질병으로 인한 기능적 변화 사이의 관계를 5 릴 슬롯하고 있습니다.

2) 세포 내 항상성에 대한 전자 성 5 릴 슬롯의 영향

전자 성 물질은 전자가없는 반응성 물질입니다. 이 물질들은 대기, 물 및 토양과 같은 생활 환경에서 다양한 유해 물질로 존재하며 사람들은 매일 많은 전자 성 물질에 노출됩니다. 전자 성 물질은 단백질의 특정 아미노산 (시스테인, 라이신, 히스티딘) 잔기에 공유 적으로 결합하여 표적 분자의 기능의 변화를 통해 암, 염증 및 신경 퇴행성 질환을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 그러나이 분자 메커니즘에 대해 여전히 알려지지 않은 많은 사람들이 있으며 가능한 빨리 그것을 설명해야합니다. 우리의 5 릴 슬롯 그룹은 이전에 1,2- 나프 토 퀴논 (1,2-NQ)이 상피 세포 성장 인자 (EGF) 수용체를 선택적으로 활성화시킴으로써 세포 사멸을 억제한다는 것을 발견했다 (Nakahara et al., J Biol Chem., 2021). 최근에, 메틸 비닐 케톤 (MVK)은 포스파티딜 이노시톨 3- 키나제 (PI3K)에 결합하고 인슐린 및 EGF (Morimoto 5 릴 슬롯 al.,J 5 릴 슬롯 Chem., 2024).
우리는 약리학 적 관점5 릴 슬롯 다양한 전자 성 물질의 독성을 계속 평가하고 전자성 물질의 독성 메커니즘을 종합적으로 명확하게하는 것을 목표로합니다.

3) 5 릴 슬롯체 스트레스 센서 분자에 특이적인 산화 변형 억제제의 개발

소포체는 단백질 품질 관리를 담당하는 소기관입니다. 그러나, 세포가 다양한 내부 및 외부 스트레스에 노출 될 때, 품질 관리 메커니즘이 분해되어 비정상적인 단백질이 소포체 내에서 축적되는 "소포체 스트레스"를 유발합니다. 이 스트레스는 소포체 막에서 발견되는 3 개의 센서 단백질 (Perk, IRE1 및 ATF6)에 의해 감지되며, 세포 항상성은 소포체 스트레스 반응 (UPR)이라는 신호 경로를 구동함으로써 유지된다. 우리의 실험실은 산화 질소와 같은 전자 성 물질이 UPR에 미치는 영향을 분석합니다. 결과적으로, 우리는 IRE1이 전자 성 물질에 의해 산화 변형을받을 때 소포체 스트레스에 정상적으로 반응 할 수 없다는 것을 발견했다 (Nakato et al., Sci Rep, 2015; Hiraoka et al., Biol Pharm Bull., 2017). 이 이상은 파킨슨 병, 당뇨병 및 심부전과 같은 신경 퇴행성 질환을 포함한 다양한 질병에서 발생할 것으로 예상됩니다. 현재, 우리는 병인의 메커니즘을 명확하게하고 산화 적 변형을 조절하는 화합물을 개발함으로써 질병에 대한 치료 약물을 개발하는 것을 목표로한다.

4) 메틸 수은에 의한 신경 학적 손상 메커니즘 5 릴 슬롯

알츠하이머 병 및 파킨슨 병과 같은 신경 퇴행성 질환에 대한 치료법 또는 예방 방법은 여전히 ​​없습니다. 이것은 신경 퇴행성 질환을 개발하는 불분명 한 메커니즘 때문입니다. 메커니즘을 설명 할 수없는 한 가지 요인은 신경 퇴행성 질환의 발달과 관련된 많은 요인입니다. 따라서, 우리의 실험실은 이러한 요인에 공통적 인 신경계 장애의 메커니즘을 설명함으로써 효과적인 치료 목표를 개발하는 것을 목표로한다. 우리가 현재 초점을 맞추고있는 메틸 수은은 또한 신경 퇴행성 질환의 발달에 관여하는 요인 중 하나입니다.의 공동 5 릴 슬롯5 릴 슬롯, 우리는 메틸 수은이 소포체 스트레스를 유발한다는 것을 밝혀 냈습니다. 소포체 스트레스가 발생하면 세포는 전개 된 단백질 반응을 통해 스트레스를 줄이려고합니다. 다른 한편으로, 세포 사멸은 지속적인 스트레스로 유도 된 것으로 알려져있다. 우리는 분석을 진행했으며, 메틸 수은은 소포체 스트레스 반응5 릴 슬롯 스트레스-연락 메커니즘을 억제함으로써 세포 사멸을 촉진한다는 것을 발견했다 (Makino et al., Neurotox Res., 2015; Hiraoka et al., Biol Pharm Bull., 2017). 또한,이 메커니즘은 다른 전자 성 물질에 공통적이기 때문에, 우리는이 메커니즘의 주요 단백질이 유용한 치료 표적이 될 수있는 가능성을 발견했다. 이 아이디어를 바탕으로, 우리는 화합물을 스크리닝하려고 시도했으며 이미 친근 성 물질을 사용하여 여러 유형의 결합 억제제를 확인했습니다. 현재, 우리는 세포 수준5 릴 슬롯 약물 후보 화합물의 약리학 적 평가와 동물 수준5 릴 슬롯의 친근 성 물질에 의한 소포체 스트레스 반응의 조절을 고려하고있다.

5) 산화 질소에 의한 후성 유전체 제어 메커니즘의 5 릴 슬롯

DNA 메틸화는 유전자 온/오프 제어에 관여하는 후성 유전 적 대조군 중 하나입니다. 후성 유전 학적 이상은 암을 포함한 다양한 질병의 발달에 관여하는 것으로 알려져 있지만, 후성 유전 학적 제어 효소가 생체 내5 릴 슬롯 어떻게 조절되는지는 알려져 있지 않다.
우리는 다수의 S- 니트로 실화 된에게 닉 관련 효소를 확인했으며, 이들 효소의 유전자 발현 조절 메커니즘에 미치는 영향을 5 릴 슬롯 하였다. 특히 DNA의 노보우리는 메틸화를 담당하는 DNA 메틸 트랜스퍼 라제 (DNMT) 3B가 Snolation에 의해 조절되어 DNA 메틸화의 이상을 유발한다는 것을 밝혀 냈습니다. 또한 염증 부위5 릴 슬롯 생산이 없어지지 않습니다., 염증은 파킨슨 병, 알츠하이머 병 및 암의 발병으로 이어진다는 것이 알려져 있습니다. 현재, 우리는 이러한 병리학과 NO 사이의 인과 관계를 명확히하기 위해 5 릴 슬롯를 수행하고 있습니다.
또한, DNMT3B의 3 차원 구조는 그것을 효소 활성을 억제하지 않지만 스노모리즘 만 억제5 릴 슬롯 새로운 유형으로 만듭니다.화합물을 성공5 릴 슬롯 식별(Okuda, Nakahara, Ito 5 릴 슬롯 al., nat.com, 2023). 이 화합물을 사용함으로써, 5 릴 슬롯 약리학 적으로 DNMT의 코화로 인한 유전자 발현의 변화를 검증 할뿐만 아니라 후성 유전 적 이상으로 인한 다양한 질병의 치료에도 적용될 수 있다고 생각한다.

6) 알츠하이머 병 (AD)5 릴 슬롯 소포 수송 장애의 병리학 평가 및 기본 치료제의 발달

최근에, 많은 신경 퇴행성 질환은 수송 소포 (엔도 좀) 및 소포 수송 장애에 의한 소기관 사이의 질량 수송 메커니즘의 손상과 같은 공통점이라는 것이 밝혀졌다. 이 장애는 수용체와 같은 막 5 릴 슬롯의 수송 조절 및 분해를 조절하며, 뉴런 기능 및 생존의 조절에 중요한 것으로 알려져있다.
소포 수송 장애는 가장 초기 단계5 릴 슬롯 AD5 릴 슬롯 발생하는 것으로 생각되며, 우리 그룹은 AD- 전구체 단백질 (APP), AD 관련 단백질 중 하나5 릴 슬롯 유도 된 대사 산물 인 β- 절단 카르복시-말단 단편 (βCTF)의 새로운 AD 개발 모델을 제안했다. 막 수송 효소5 릴 슬롯 (Takasugi et al., Plos One, 2018;Kaneshiro 5 릴 슬롯 al., i5 릴 슬롯ence. 2022). 앞으로, 우리는 TMEM30A 및 βCTF의 결합을 억제 할 수있는 화합물을 식별하는 것과 같은 AD5 릴 슬롯 병리 생리 학적으로 특이적인 소포 수송 장애를 개선하는 새로운 개념을 기반으로 AD 뿌리 처리 방법을 개발하고자한다.

7) 스 핑고신 키나제 2/스 핑고신 -1- 포스페이트 신호 조절에 기초한 기본 AD 처리의 5 릴 슬롯

노화는 AD 개발의 가장 큰 환경 위험 인자이지만, 그것이 뇌의 생리적 메커니즘에 실제로 어떤 영향을 미치는지는 확실하지 않으며, 누락 된 링크에 도전하기 위해, 우리는 신호 지질, 스핑 고신 -1- 포스페이트 (S1P) 및 생산 효소 중 하나, 스핑 고신 킨 제 2 (SPHK2)에 중점을 둔 5 릴 슬롯를 수행하고 있습니다. SPHK2/S1P 신호는 중추 신경계에서 면역 염증 반응을 조절하고 그들의 활성이 노화와 밀접한 관련이 있음이 점차 밝혀졌다. 우리는 SPHK2 활성이 AD 환자의 뇌에서 상승하고 Aβ- 생성 효소 중 하나 인 BACE1의 활성을 증가시킴으로써 Aβ 생성을 증가시키고 신경교 세포에서 Aβ 분해를 추가로 촉진 할 수 있음을 발견했다 (Takasugi et al., J. Neurosci, 2011;Komai 5 릴 슬롯 al., j. 지질 5 릴 슬롯, 2024). 앞으로, 우리는 동일한 신호를 기반으로 다중 표적화로 기본 치료제를 개발하기 위해 5 릴 슬롯를 계속할 계획입니다.
이것은 이해하기 어려운 영역이며, 소포 수송 및 지질 대사의 변화는 측정하기 어렵다. 우리는 이러한 어려움을 극복하고 우리의 강점을 새로운 약물 발견 5 릴 슬롯로 바꾸기를 희망합니다.
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